Las posibilidades de aprobación de Zepzelca en segunda línea en cáncer de pulmón microcítico (SCLC) en base al ensayo LAGOON quizás se pueden ponderar mejor en función de todo el contexto regulatorio, que está bastante alejado de la concepción simplista del "todo o nada". En junio de 2020, Zepzelca recibió aprobación acelerada de la FDA para pacientes de segunda línea de SCLC. La aprobación se basó en la tasa de respuesta (ORR) y en la duración de respuesta (DoR) observadas en un estudio fase II de un solo brazo. Como ocurre con todas las aprobaciones aceleradas, la compañía quedó obligada a confirmar posteriormente el beneficio clínico mediante otros estudios, siendo el principal el ensayo confirmatorio de fase III ATLANTIS. El nudo gordiano comenzó con el fracaso de ATLANTIS, que no alcanzó su objetivo principal de supervivencia global (OS), y que dejó la aprobación concedida por la FDA como una “dangling accelerated approval”, esto es, un fármaco que queda “colgando” (dangling) mientras la FDA decide si mantenerlo o retirarlo porque su ensayo confirmatorio ha fallado. En áreas de alta necesidad médica no cubierta, la FDA ha mostrado flexibilidad para mantener fármacos en estas condiciones durante meses o años, como hizo con nivolumab y pembrolizumab en SCLC, finalmente retirados. En marzo de 2021, un potente buffete de abogados (Foley Hoag LLP), especializado en litigación, temas regulatorios y life sciencies, presentó por encargo un extenso requerimiento ante la FDA solicitando la retirada inmediata de Zepzelca. La petición argumentaba que el ensayo confirmatorio había fracasado y que, por tanto, la aprobación acelerada quedaba “colgada” y debía ser revocada. Además, criticaba duramente el procedimiento legal en estos casos y pedía actualizar el etiquetado para reflejar los resultados negativos de ATLANTIS y prohibir la elaboración de lurbinectedina. Durante los meses siguientes, la FDA recibió documentación adicional de ese buffete y emitió una respuesta interina indicando que el asunto requería un análisis complejo. Este análisis le llevó más de año y medio y finalmente, en octubre de 2022, envío la respuesta definitiva. La FDA rechazó la retirada y decidió mantener la aprobación acelerada de Zepzelca en base a tres razones que desarrolló también de forma extensa: 1º) Razón científica. La FDA reconoció que ATLANTIS no había verificado el beneficio clínico requerido, pero también señaló que el estudio no evaluó el régimen aprobado. ATLANTIS utilizó una dosis inferior de lurbinectedina (2,0 mg/m² frente a los 3,2 mg/m² aprobados) y además la combinó con doxorrubicina, mientras que la indicación autorizada corresponde a lurbinectedina en monoterapia. Por ello, la FDA consideró que existían razones por las que el resultado negativo no reflejaba la eficacia real del tratamiento aprobado. 2º) Alta necesidad médica no cubierta. La FDA argumentò que existía una importante "unmet medical need" en segunda línea de SCLC y retirar el medicamento habría reducido aún más las opciones disponibles para una población con muy pocas alternativas eficaces. 3º) Plan regulatorio alternativo. Cuando la FDA respondió al requerimiento, informó que se había alcanzado un acuerdo formal con Jazz y Pharmamar para el desarrollo de dos nuevos estudios confirmatorios: LAGOON en segunda línea e IMforte en mantenimiento de primera línea de SCLC.El expediente completo está en este enlace:https://www.regulations.gov/docket/FDA-2021-P-0268 En resumen, la FDA articuló una respuesta igualmente extensa y consistente, basada en la necesidad médica como pilar fundamental, en aras de evitar posibles litigios judiciales posteriores que complicaran la situación regulatoria de Zepzelca. Desde aquello, el nudo gordiano se ha empezado a resolver una vez el ensayo IMforte ha generado resultados positivos y ha reforzado la evidencia clínica de lurbinectedina en primera línea de mantenimiento de SCLC. Pero el tema pendiente se vuelve a concentrar en LAGOON, ensayo confirmatorio de fase III con 705 pacientes, cuyo objetivo principal es la supervivencia global (OS) en segunda línea de SCLC. El ensayo alcanzó su “Primary Completion” en abril de 2026 y a partir de esa fecha, en condiciones normales, que no siempre coinciden con “los tiempos de Pharmamar”, la empresa remitirá a la FDA el resultado del ensayo en un plazo de entre 3 a 6 meses, aunque la lectura previa (redout) debería hacerse pública antes. En cualquier caso, con LAGOON finalizado, el riesgo relacionado con retrasos ha desaparecido. La aprobación acelerada “colgante” ha aguantado carros y carretas todo este tiempo, literalmente, y ahora la cuestión pendiente es la viabilidad regulatoria de los resultados finales del ensayo. Resultados finales esperados del ensayo Lagoon Según el diseño del estudio y los datos de ensayos previos ya finalizados, existe una expectativa razonable de que LAGOON cumpla su objetivo primario (Supervivencia Global - OS) tanto en el brazo de lurbinectedina en monoterapia como en el brazo de lurbinectedina + irinotecán. También se esperan resultados positivos en los objetivos secundarios de Tasa de respuesta (ORR) y Duración de la respuesta (DoR), que son los objetivos en los que está basada la actual aprobación acelerada en 2L. También se espera resultados positivos en calidad de vida / efectos adversos. En la Supervivencia sin progresión de la enfermedad (PFS), otro objetivo secundario, es probable que Zepzelca en monoterapia empate, al menos, con el brazo de control (topotecán / irinotecán), mientras que el combo de lurbinectedina más irino debe demuestrar superioridad clara. Implicaciones regulatorias Estuve viendo a fondo el protocolo del ensayo Lagoon pactado con la FDA y es ciertamente flexible en sus objetivos. También he rescatado y referido todo el proceso regulatorio de Zepzelca, incluido el cuasi litigio, porque deja claro que la FDA ya tuvo una oportunidad muy clara para retirar Zepzelca y decidió no hacerlo. Antes al contraio, opuso motivos científicos para ello y propuso un proceso regulatorio alternativo para confirmar y extender el uso de Zepzelza, para responder a la alta necesidad médica no cubierta que existe en SCLC. Hemos hablado muchas veces de que los ensayos de la competencia, como tarlatamab o ifinatamab deruxtecan, han sido permitidos cuando no impulsados por la FDA a pesar de los graves efectos adversos que conllevan. Pero hay que reconocer igualmente que la FDA también está siendo flexible con Zepzelca. Y todo ello ocurre por la sencilla razón de que un paciente de SCLC está sentenciado desde diagnóstico. Y esos fármacos, por desgracia, no pueden evitar ese desenlace en el 90% de los casos, pero sí están logrando duplicar y triplicar la esperanza de vida, incluso manteniendo y mejorando la calidad de vida. Los árboles no pueden ocultar el bosque. Aunque LAGOON no publique unos resultados espectaculares, una ligera mejora en el cómputo global de sus objetivos en cualquiera de sus brazos, debe suponer la aprobación definitiva de Zepzelca en 2L en USA. Y esto porque, según creo que se desprende, la decisión de tener Zepzelca como tratamiento transversal para SCLC se tomó hace tiempo. Y esto debe facilitar la aprobación también en Europa, Japón y resto de países. Creo que tocaba hablar del tema clínico, porque como inversores minoritarios pacientes y muchas veces vapuleados sin sentido aparente, creo sinceramente que la necesidad clínica es la razón de fondo para la llegada completa de Zepzelca a todas las líneas de tratamiento de SCLC. Y esa disponibilidad transversal supone también, a la larga, la mejor defensa posible contra la competencia creciente y las fluctuaciones especulativas de la cotización.
USA