Os copio análisis hecho con IA de los resultados de dos abtracts sobre PM54 que se van a presentar en el congreso de Chicago sobre cáncer:
6858 / 2 - El inhibidor transcripcional de próxima generación PM54 demuestra una fuerte actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto derivados de pacientes con sarcoma de tejidos blandos
Análisis del estudio
Objetivo
El sarcoma de tejidos blandos (STS) es un grupo heterogéneo de tumores malignos raros (1% de los cánceres), que incluye subtipos como leiomiosarcoma (LMS, músculo liso), liposarcoma desdiferenciado (DDLPS, tejido adiposo), sarcoma con reordenamiento CIC (CRS, gen CIC alterado) y sarcoma sinovial (SySa, articulaciones/tejidos blandos). La quimioterapia con doxorrubicina (DOX), estándar para STS avanzado/metastásico, tiene tasas de respuesta bajas (<20%) y control limitado. Este estudio evalúa PM54 (PharmaMar), un nuevo inhibidor transcripcional de la familia de las ecteinascidinas, en modelos PDX de STS.
Métodos
- Modelos: 6 PDX de STS (STS22_2, STS111, STS204, STS112, STS134, STS336), representando LMS, DDLPS, CRS y SySa.
- Animales: Ratones hembra NMRI nu/nu (n=258), con tumores en ambos flancos.
- Tratamientos (inyección IV semanal, 16 días):
1.Vehículo (VEH): 5% dextrosa, 5 mL/kg.
2. DOXorrubina: 5 mg/kg.
3. Trabectedina (TRA): 0,15 mg/kg.
4. Lurbinectedina (LUR): 0,18 mg/kg.
5. PM54: 1,2 mg/kg.
- Parámetros: Volumen tumoral (TV) relativo al valor inicial, actividad mitótica (proliferación) y apoptótica (muerte celular).
- Análisis: Histopatología, transferencia Western, pruebas Mann-Whitney (comparación entre grupos) y Wilcoxon (vs. valor basal), con p<0,05 como significativo.
Resultados (basados en la tabla y el abstract)
Volumen tumoral (TV) relativo al valor inicial (día 16):
- Vehículo (VEH): Crecimiento tumoral en todos los modelos (TV 155%-387%).
- Doxorrubicina (DOX): Reducción o estabilización vs. VEH (TV 148%-243%), pero sin reducción por debajo del valor basal.
- Trabectedina (TRA): Similar a DOX (TV 135%-254%).
- Lurbinectedina (LUR): Estabilización (TV 126%-232%), sin reducción por debajo del valor basal.
- PM54: Efecto más pronunciado:
- Estabilización en 5 de 6 modelos (TV 100%-145%).
- Reducción significativa en STS134 (CRS) al 76% del valor basal (regresión tumoral).
Actividad mitótica (proliferación celular):
Todos los tratamientos redujeron la actividad mitótica vs. VEH (↓), con significancia estadística (↓*) para DOX, TRA, LUR y PM54 en todos los modelos.
PM54 mostró el mayor efecto antiproliferativo.
Actividad apoptótica (muerte celular):
Todos los tratamientos aumentaron la apoptosis vs. VEH (↑), con significancia estadística (↑*) para DOX, TRA, LUR y PM54 en todos los modelos.
PM54 tuvo el mayor efecto proapoptótico.
Conclusiones del estudio
Eficacia estadística: PM54 fue estadísticamente significativo (p<0,05) en todos los modelos, mostrando mayor actividad antitumoral que VEH, DOX, TRA y LUR. Destaca en STS134 (CRS) con regresión tumoral (TV al 76%).
Mecanismo: PM54 inhibe la proliferación (↓ actividad mitótica) e induce apoptosis (↑ actividad apoptótica), según histopatología y Western blot.
Próximos pasos: Investigar mecanismos de reparación del ADN y avanzar al desarrollo clínico de PM54 en STS.
Interpretación clínica (perspectiva de un oncólogo)
1. Importancia del estudio:
Los STS avanzados/metastásicos tienen opciones limitadas. DOX tiene tasas de respuesta bajas (10-20%) y toxicidad significativa (cardiotoxicidad, mielosupresión).
PM54, al superar a DOX, TRA y LUR en modelos PDX, es un candidato prometedor, especialmente en subtipos como CRS (STS134), donde mostró regresión.
2. Ventajas de PM54:
Eficacia estadística y clínica potencial: Reducción del TV al 76% en STS134 (regresión) y estabilización en otros modelos (TV 100%-145%) indican un efecto robusto. En oncología, la regresión tumoral en un subgrupo y estabilización en otros sugieren significancia clínica, ya que incluso el control de la enfermedad es valioso en STS.
Comparación con LUR: Aunque LUR también fue estadísticamente significativa (↓* actividad mitótica, ↑* actividad apoptótica), su efecto en el TV fue menor (126%-232%, sin regresión). PM54, con regresión en STS134, tiene mayor potencial de significancia clínica.
Mecanismo dual: Inhibición de proliferación y aumento de apoptosis, un perfil ideal para un agente antitumoral.
Tolerabilidad implícita: No se reportaron toxicidades en ratones a 1,2 mg/kg.
3. Limitaciones:
Modelo preclínico: Los PDX no reflejan completamente la respuesta humana ni el sistema inmune.
Sin datos de toxicidad: Esencial para su desarrollo clínico.
Heterogeneidad de STS: La respuesta más marcada fue en STS134 (CRS); se necesita confirmar su eficacia en otros subtipos.
4. Significancia clínica potencial:
PM54 podría ser clínicamente significativo si en ensayos clínicos logra una tasa de respuesta global (TRG) >20%, una supervivencia libre de progresión (SLP) prolongada o mejora la calidad de vida vs. DOX. La regresión en STS134 sugiere que podría cumplir criterios RECIST (respuesta parcial: reducción ≥30% en diámetro tumoral) en algunos pacientes.
Su ventaja sobre LUR y DOX en modelos PDX refuerza su potencial, pero dependerá de la tolerabilidad y eficacia en humanos.
5. Perspectivas futuras:
Ensayos clínicos: Fase I para evaluar seguridad, farmacocinética y dosis máxima tolerada.
Biomarcadores: Identificar predictores de respuesta (p. ej., alteraciones en reparación del ADN) para personalizar el tratamiento.
Combinaciones: Explorar con inmunoterapia o terapias dirigidas para potenciar su efecto.
En resumen, PM54 muestra un perfil prometedor para STS, con efectos estadísticamente significativos y un potencial de significancia clínica debido a su capacidad de inducir regresión tumoral (STS134) y estabilizar el crecimiento en otros subtipos, superando a DOX y LUR. Su desarrollo clínico será clave para confirmar estos hallazgos y abordar las necesidades en STS.
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Y este es otro análisis de otro abstract de ese congreso, también de PM54 pero para otros tipos de cáncer:
1773 / 25 - PM54, un nuevo inhibidor de la transcripción con prometedora actividad antitumoral de amplio espectro
Análisis del abstract
Objetivo
El estudio caracteriza la actividad antitumoral de PM54, un nuevo inhibidor transcripcional sintético de la familia de las ecteinascidinas (derivado de lurbinectedina), en cánceres de mama, gástrico, melanoma, ovario, pulmón de células pequeñas (CPCP) y próstata. Se evalúan su actividad in vitro, mecanismo de acción (perfiles transcriptómicos) y eficacia in vivo.
Métodos
In vitro:
Actividad antineoplásica: Ensayos MTT en 37 líneas celulares de mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata.
Ciclo celular y apoptosis: FACS tras 24 h con PM54 (50 nM).
Unión al ADN: Cambio de movilidad electroforética, huella de DNasa I, ensayos FRET y análisis de rayos X.
Síntesis de ARNm: Incorporación de 3H-uridina.
Perfiles transcriptómicos: RNA-seq tras 6 h con PM54 (50 nM).
In vivo:
Modelos de xenoinjerto de mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata.
PM54 administrado IV semanalmente a dosis máxima tolerada (MTD).
Estadística: Significancia con valores p entre 0,0002 y <0,0001.
Resultados
In vitro:
Actividad antineoplásica: PM54 mostró potente actividad con GI50 (concentración que inhibe el 50% del crecimiento) en el rango nanomolar bajo, indicando alta sensibilidad en todos los tipos de cáncer evaluados.
Unión al ADN: Fuerte afinidad covalente a tripletes de ADN con guanina en posición 2 y guanina/citosina en posición 3.
Mecanismo:
Inhibe la síntesis de ARNm al estancar y degradar (vía proteasomal) la ARN polimerasa II.
Provoca roturas de ADN de doble cadena, detención del ciclo celular en fase S y apoptosis.
RNA-seq: Regulación negativa de genes de ciclo celular, vías de señalización (WNT, MAPK, NOTCH, ERBB) y reparación del ADN (recombinación homóloga).
In vivo:
Reducción tumoral y mejora de supervivencia global (SG) estadísticamente significativas (p=0,0002 a <0,0001) en todos los modelos.
La mediana de SG en los grupos tratados con PM54 fue notablemente mayor que en los controles.
Conclusiones del estudio
Eficacia estadística: PM54 mostró efectos antitumorales significativos in vitro (GI50 nanomolar bajo) e in vivo (reducción tumoral y mejora de SG, p<0,0001).
Mecanismo: Altera la transcripción (inhibición de ARN polimerasa II), induce daño en el ADN y apoptosis, y regula negativamente vías clave de proliferación y reparación.
Potencial terapéutico: PM54 tiene actividad de amplio espectro en múltiples cánceres, con promesa para desarrollo clínico.
Interpretación clínica (perspectiva de un oncólogo)
1. Importancia del estudio:
PM54 demuestra actividad en cánceres con necesidades terapéuticas altas: mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata. Por ejemplo, el CPCP tiene una SG mediana de ~12 meses con tratamientos actuales y el melanoma avanzado a menudo resiste a terapias dirigidas.
Su amplio espectro sugiere un mecanismo universalmente aplicable, útil en tumores con alta dependencia de la transcripción.
2. Ventajas de PM54:
- Eficacia estadística y clínica potencial:
- In vitro: GI50 nanomolar bajo indica alta potencia, comparable o superior a agentes como lurbinectedina (GI50 ~0,5-5 nM en CPCP).
- In vivo: Reducción tumoral y mejora de SG (p<0,0001) en todos los modelos sugieren significancia clínica. En oncología, una mejora notable en SG en modelos preclínicos puede traducirse en una SG o SLP prolongada en humanos, lo que sería clínicamente relevante.
- Mecanismo innovador: Al dirigirse a la ARN polimerasa II y vías clave (WNT, MAPK, NOTCH, ERBB), PM54 ataca múltiples aspectos de la biología tumoral, incluyendo proliferación y reparación del ADN.
- Tolerabilidad implícita: Administrado a MTD sin reportes de toxicidad severa en modelos preclínicos.
3. Limitaciones:
- Modelo preclínico: Los xenoinjertos no reflejan el microambiente tumoral humano ni la respuesta inmune.
- Falta de datos de toxicidad: No se mencionan efectos adversos, un factor crítico para su uso clínico.
- Heterogeneidad tumoral: La respuesta puede variar entre subtipos de cada cáncer (p. ej., melanoma BRAF mutado vs. no mutado).
4. Significancia clínica potencial:
PM54 tiene un fuerte potencial de significancia clínica debido a su capacidad de reducir tumores y mejorar la SG en modelos preclínicos (p<0,0001). Si en ensayos clínicos logra tasas de respuesta (TRG) >20-30% o una SLP/SG significativamente mayor que los estándares (p. ej., etopósido en CPCP o taxanos en mama), sería clínicamente relevante.
Su acción sobre vías múltiples (WNT, MAPK, etc.) podría beneficiar a pacientes con tumores resistentes a terapias dirigidas.
5. Perspectivas futuras:
Ensayos clínicos: Iniciar estudios de fase I para evaluar seguridad, farmacocinética y dosis.
Biomarcadores: Identificar predictores de respuesta (p. ej., dependencia de vías como NOTCH o MAPK) para personalizar el tratamiento.
Combinaciones: Probar con inmunoterapias (p. ej., anti-PD-1) o inhibidores de señalización para potenciar su efecto.
En resumen, PM54 muestra una actividad antitumoral de amplio espectro, con efectos estadísticamente significativos y un alto potencial de significancia clínica en cánceres de mama, gástrico, melanoma, ovario, CPCP y próstata. Su desarrollo clínico será crucial para confirmar su impacto en pacientes.
