Análisis de Pharmamar (PHM), antigua Zeltia

Buenas Mahou, 

El medicamento no se puede retirar de manera inmediata, lo usan todos los oncólogos según conveniencia del paciente. En USA se seguirá por un año quizás algo más. Europa y japón en 2L quedan fuera. La pérdida potencial de ventas en 2L andará sobre el 15% porque la 1L tiene mucho más potencial. Pero el problema es más reputacional que otra cosa. En 40 años ya son tres generaciones de inversores viendo fracasos con ensayos y colgados otra vez de la brocha de un ensayo que sacaron adelante otros. Eso no se soluciona ni con un anuncio en medio de la SuperBowl o de la final del Mundial con un España-Brasil. Hubo un acierto con el tema marino y un error en ir solos con los ensayos. Persistir en el error no tiene ningún sentido empresarial.    

En un ensayo fase III aleatorizado como LAGOON, los grupos suelen estar equilibrados en variables importantes:
Edad.
Estado funcional (ECOG).
Sensibilidad al platino.
Presencia de metástasis.
Líneas previas de tratamiento.
Si hubiera un desequilibrio importante, normalmente se reporta en la presentación completa de los datos.
Lo que sí podría haber ocurrido es algo más sutil:
Si el brazo control tuvo más pacientes de buen pronóstico.Por ejemplo:
más pacientes sensibles al platino,
menos enfermedad hepática,
menos metástasis cerebrales,
menor carga tumoral,
eso podría elevar la OS del control incluso sin que el tratamiento fuera mejor.
Pero esto es especulación hasta ver las tablas basales completas.
Un dato que me llama la atención
Según los datos divulgados, la combinación lurbinectedina + irinotecán obtuvo una OS cercana a 10,9 meses y el control alrededor de 10,7 meses.
Eso sugiere que el problema principal podría no ser que los pacientes de lurbinectedina fueran mucho peores, sino que el brazo control rindió inesperadamente bien.
Si la lurbinectedina sola quedó en torno a 8,7 meses mientras el control alcanzó 10,7 meses, la diferencia es demasiado grande para explicarla únicamente por pequeños desequilibrios aleatorios; normalmente habría que buscar también:
tratamientos posteriores,
características pronósticas de la población,
diferencias en la práctica clínica entre centros,
o simplemente una eficacia menor de la esperada de la monoterapia.
Lo que será clave cuando se publiquen los datos
Habrá que revisar:
Distribución de pacientes sensibles y resistentes al platino.
Porcentaje con metástasis cerebrales.
ECOG 0 frente a ECOG 1.
Tratamientos recibidos después de abandonar el estudio.
Hazard ratio y curvas de Kaplan-Meier.
Si el hazard ratio de la monoterapia es claramente desfavorable (>1), será difícil atribuir el resultado sólo a una peor población en el brazo de lurbinectedina.

LAGOON incluyó pacientes más difíciles que el estudio fase II que llevó a la aprobación acelerada de lurbinectedina. En concreto, se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de afectación del sistema nervioso central (metástasis cerebrales tratadas o controladas), algo que no estaba representado de la misma forma en el estudio registracional. 
Pero hay un matiz muy importante.
Cuando Jazz analizó únicamente a los pacientes sin antecedentes de metástasis cerebrales, los resultados cambiaron:
Lurbinectedina: 9,6 meses OS
Control: 10,7 meses OS
HR = 1,106
Es decir, la diferencia negativa se redujo bastante respecto al análisis global (HR = 1,19). 
Eso sugiere que la inclusión de pacientes con afectación cerebral sí perjudicó a lurbinectedina, pero no explica por completo el fracaso.
Lo que a mí me parece más relevante es otra frase del comunicado oficial:
"the control arm performed better than historical precedent"
Traducido: el brazo control funcionó mejor de lo esperado históricamente.
Por eso, cuando se juntan los dos factores:
Pacientes más complejos que en el fase II.
Un brazo control extraordinariamente fuerte (10,7 meses de OS).
el resultado final es muy distinto al que muchos inversores esperaban.
Hay otro dato que me preocupa más que las metástasis cerebrales:
HR lurbinectedina vs control = 1,19
HR lurbinectedina + irinotecán vs control = 0,90
Si el problema hubiera sido únicamente que los pacientes de lurbinectedina eran peores, sería raro ver que la combinación con irinotecán prácticamente empata con el control mientras que la monoterapia queda claramente por detrás.
Por eso, a día de hoy, la interpretación es:
Sí, la población de LAGOON era más difícil que la del estudio fase II.
Sí, eso probablemente redujo la OS de lurbinectedina.
Pero el factor decisivo parece haber sido que el brazo control obtuvo una supervivencia inesperadamente alta.
Y el dato más tranquilizador para PharmaMar es que la combinación lurbinectedina + irinotecán quedó en 10,9 meses frente a 10,7 meses del control, no muy lejos de la igualdad Cuando aparezcan las curvas de Kaplan-Meier y las características basales completas podremos saber mucho mejor si el problema fue principalmente la selección de pacientes o una eficacia inferior a la esperada de la monoterapia. Ahora mismo, con los datos públicos, yo atribuiría más peso al control excepcionalmente fuerte que a un desequilibrio grave entre grupos.

Buenos días;

Me pregunto porque en la "foto finish" del estudio LAGOON/2a linea Topotecán mejora 3 meses.

Tengo la impresión de que ha habido un pucherazo, eliminando pacientes desfavorables del estudio más extenso en favor del topotecán

Ahora se abriría proceso judicial de años donde el Topotecán mantiene sus ventas.

https://pharmamar.com/wp-content/uploads/2026/06/NdP_LAGOON_Resultados.pdf

Sousa, ir en sllitario te hace mas pequeño.

Deberias haber aprendido de la Pandemia / Aplidin.

Por estas razones deberias apartarte.

Sousa dimisión.

Opino.

Solo se me ocurren los siguientes errores del ensayo:
Error nº 1: elegir OS como objetivo principal
La supervivencia global (OS) es el criterio más duro en oncología.
Si después del tratamiento los pacientes reciben muchas terapias adicionales, la diferencia entre brazos puede desaparecer aunque el fármaco tenga actividad.
Muchos medicamentos eficaces fracasan en OS por este motivo.
Posible error nº 2: ampliar demasiado la población
Si incluyes:
pacientes con metástasis cerebrales,
pacientes más avanzados,
perfiles pronósticos peores,
el efecto observado suele reducirse.
Puede que se buscara un ensayo más representativo de la práctica clínica real, pero eso también aumenta el riesgo de fracaso.
Posible error nº 3: infravalorar al brazo control
Para mí esta es la explicación más interesante.
Cuando diseñas un estudio, haces estimaciones de la supervivencia que tendrá el control.
Si históricamente esperas:
control = 7-8 meses
y finalmente obtienes:
control = 10,7 meses
el ensayo se vuelve mucho más difícil de ganar.
No porque tu fármaco sea peor, sino porque el listón ha subido inesperadamente.
Posible error nº 4: intentar confirmar un beneficio que quizá era menor de lo pensado
El estudio que permitió la aprobación acelerada de lurbinectedina no era aleatorizado.
Por tanto, la comparación era contra datos históricos.
Eso siempre introduce incertidumbre.
Cuando haces un fase III aleatorizado descubres el beneficio real.
A veces resulta ser menor que el estimado inicialmente.
Si tuviera que asignar probabilidades hoy:
10% → problemas de ejecución del ensayo.
40% → brazo control extraordinariamente fuerte.
30% → población más compleja que la del estudio original.
20% → beneficio real de lurbinectedina menor del que sugería el fase II.
Lo más relevante para un accionista de PharmaMar es que la combinación lurbinectedina + irinotecán obtuvo una OS muy similar al control, mientras que el problema se concentró sobre todo en la monoterapia.
Por eso, antes de concluir que "lurbinectedina no funciona", conviene esperar a ver:
las características basales completas,
los análisis por subgrupos,
y las curvas de Kaplan-Meier.
Esos datos probablemente nos dirán si LAGOON fue un fracaso científico del fármaco o, más bien, un fracaso estadístico derivado del diseño y de un brazo control inesperadamente fuerte.
A ver si la call del lunes resuelve algo.

Pharma Mar anuncia resultados preliminares de ensayo fase III LAGOON, que evalúa Zepzelca (lurbinectedina) en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña metastásico en recaída (segunda línea). Anuncia conference call con analistas e inversores.

Pharma Mar, S.A. anuncia que los resultados preliminares (“top-line”) de su ensayo fase III LAGOON, que evaluaba Zepzelca® (lurbinectedina) en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) metastásico en recaída (segunda línea), no alcanzaron su objetivo principal de supervivencia global (Overall Survival, OS) en monoterapia o en combinación con irinotecan en comparación con el brazo control.

Si bien la seguridad de lurbinectedina en monoterapia es más favorable en comparación con el brazo de control. El estudio LAGOON se dirigía a una población distinta y se desarrolló en un contexto diferente de cáncer de pulmón microcítico respecto al ensayo fase III IMforte de mantenimiento en primera línea con atezolizumab (Tecentriq®), y no afecta a la aprobación de lurbinectedina en el contexto de mantenimiento en primera línea.

PharmaMar (MSE:PHM) anuncia que los resultados preliminares (“top-line”) de su ensayo fase III LAGOON, que evaluaba Zepzelca® (lurbinectedina) en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) metastásico en recaída (segunda línea), no alcanzaron su objetivo principal de supervivencia global (Overall Survival, OS) en monoterapia o en combinación con irinotecan en comparación con el brazo control. Si bien la seguridad de lurbinectedina en monoterapia es más favorable en comparación con el brazo de control.

El estudio LAGOON se dirigía a una población distinta y se desarrolló en un contexto diferente de cáncer de pulmón microcítico respecto al ensayo fase III IMforte de mantenimiento en primera línea con atezolizumab (Tecentriq®), y no afecta a la aprobación de lurbinectedina en el contexto de mantenimiento en primera línea.

La aprobación completa por la Comisión Europea (CE) y por la Food and Drug Administration (FDA) en EE. UU. de lurbinectedina se basa en el ensayo fase III IMforte, que evaluó lurbinectedina en combinación con atezolizumab como tratamiento de mantenimiento en primera línea en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso. En dicho ensayo, la combinación de lurbinectedina y atezolizumab demostró una mejora estadísticamente significativa en los objetivos primarios de supervivencia global (OS) y supervivencia libre de progresión (progression free survival, PFS), evaluado por un comité independiente, en comparación con el tratamiento con atezolizumab en monoterapia. La combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 46% y el riesgo de muerte en un 27% frente a la terapia de mantenimiento con atezolizumab en solitario.

PharmaMar y sus socios compartirán los resultados con los organismos reguladores según sea necesario en el momento oportuno.

Resultados clave del ensayo fase III LAGOON El ensayo LAGOON incluyó una población de pacientes más amplia que el ensayo pivotal de fase II que respaldó la aprobación en segunda línea, Nota de prensa PharmaMar informa sobre el ensayo fase III LAGOON en segunda línea para cáncer de pulmón microcítico incluyendo pacientes con antecedentes de afectación del sistema nervioso central (SNC).

El resultado de este ensayo se debió principalmente al inesperado mejor rendimiento en OS del brazo de control en un 30% (topotecán mOS 10,8 meses) en comparación con los ensayos fase III más recientes en este contexto (topotecán 8,3 meses)1.

El perfil de seguridad global de lurbinectedina fue favorable en comparación con el grupo de control. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) fueron del 78,5% con lurbinectedina, 95% con lurbinectedina + irinotecan y 93,8% en el grupo de control.
 
Los TRAE de grado ≥ 3 fueron del 35% con lurbinectedina, 62,6% con la combinación y 64,4% en el grupo de control. 

Se espera presentar estos resultados en un congreso médico. PharmaMar desea agradecer a todos los pacientes, sus familias y el personal sanitario implicado en el estudio. 

https://www.cnmv.es/webservices/verdocumento/ver?t=%7be8e71216-0ca8-41f7-8bf2-16a14f63c677%7d

Me molesta mucho que directivos clave vendan acciones. Ya sé que cada uno hace lo que quiera con lo suyo, pero, para mí, da mala imagen y mosquea a los pequeños accionistas. 

Lo malo no es vender ,eso es muy lícito y de agradecer , deja claro que no te gusta el proyecto , y futuro poco , veo peor las compras de algunos directivos pocos días antes del batacazo.
un saludo lo!!